Die Publikationen beziehen sich auf genetische Untersuchungen des multiplen Myeloms (MM) und seiner Vorstufe, der monoklonalen Gammopathie unbekannter Signifikanz (MGUS). Beide Studien beleuchten unterschiedliche Aspekte der genetischen Prädisposition und identifizieren relevante Risikoloci sowie mögliche kausale Mechanismen und Signalwege für die Erkrankung.

1. "Deciphering the genetics and mechanisms of predisposition to multiple myeloma"

Das multiple Myelom (MM) ist eine unheilbare bösartige Erkrankung der Plasmazellen. Epidemiologische Studien weisen auf eine erhebliche Erblichkeit hin, die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch weiterhin unklar. In einer genomweiten Assoziationsstudie mit insgesamt 10.906 Fällen und 366.221 Kontrollen konnten wir 35 MM-Risikoloci identifizieren, von denen 12 neu sind. Durch funktionelles Feinmapping und Mendelsche Randomisierung konnten wir zwei kausale Mechanismen für das vererbte MM-Risiko aufdecken: längere Telomere und erhöhte Konzentrationen des B-Zell-Reifungsantigens (BCMA) und des Interleukin-5-Rezeptors Alpha (IL5RA) im Plasma. Der größte Anstieg der BCMA- und IL5RA-Konzentrationen wird durch die Risikovariante rs34562254-A bei TNFRSF13B vermittelt. Während Personen mit Funktionsverlustvarianten in TNFRSF13B eine B-Zell-Immunschwäche entwickeln, übt rs34562254-A einen Funktionsgewinneffekt aus und erhöht das MM-Risiko durch verstärkte B-Zell-Reaktionen. Unsere Ergebnisse stellen eine Analyse der genetischen MM-Prädisposition dar und heben kausale Mechanismen hervor, die zur MM-Entwicklung beitragen.

Weitere Informationen zur Publikation: https://www.nature.com/articles/s41467-024-50932-7

2. "Haplotype analysis identifies functional elements in monoclonal gammopathy of unknown significance."

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) haben mehrere Loci identifiziert, die mit dem Risiko einer monoklonalen Gammopathie unbekannter Signifikanz (MGUS), einer Vorstufe des multiplen Myeloms (MM), assoziiert sind. Wir vermuteten, dass die Analyse von Haplotypen sinnvoller sein könnte als die Analyse einzelner SNPs, da sie funktionelle Chromosomeneinheiten identifizieren könnte, die gemeinsam zum MGUS-Risiko beitragen. Um diese Hypothese zu testen, verwendeten wir Daten aus unseren früheren GWAS zu 992 MGUS-Fällen und 2910 Kontrollen aus drei europäischen Populationen. Wir identifizierten 23 Haplotypen, die auf dem genomweiten Signifikanzniveau mit dem MGUS-Risiko assoziiert waren, und zeigten konsistente Ergebnisse in allen drei Populationen. In 10 Genomregionen untermauerten starke Promotor-, Enhancer- und regulatorische Element-bezogene Histonmarkierungen und ihre Verbindungen zu Zielgenen sowie Genomsegmentierungsdaten die Bedeutung dieser Regionen für die MGUS-Anfälligkeit. Mehrere assoziierte Haplotypen beeinflussten Signalwege, die für das Überleben von MM-Zellen wichtig sind, wie das Ubiquitin-Proteasom-System (RNF186, OTUD3), PI3K/AKT/mTOR (HINT3), angeborene Immunität (SEC14L1, ZBP1), Zelltodregulierung (BID) und NOTCH-Signalisierung (RBPJ). Diese Signalwege sind wichtige aktuelle therapeutische Ziele für MM, was den Vorteil des Haplotyp-Ansatzes hervorheben könnte.

Weitere Informationen zur Publikation: https://www.nature.com/articles/s41408-024-01121-8

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